Maturasi Sel Limfosit

Sintesis antibodi atau imunoglobulin (Igs), dilakukan oleh sel B. Respon imun humoral terhadap antigen asing, digambarkan dengan tipe imunoglobulin yang diproduksi oleh sel B, yang distimulasi oleh antigen tsb. Pada tahap yang berbeda, maturasi sel B, memerlukan fungsi kognitif dan efektor dalam respon imun humoral. Membran sel B yang mengekspresikan imunoglobulin adalah sel kognitif, karena dapat mengenal dan merespon antigen. Setelah stimulasi antigenik, sel-sel tsb. Dideferensiasi menjadi sel efektor yang mensekresi imunoglobulin

GAMBARAN UMUM PRODUKSI ANTIBODI

Analisis respon antibodi spesifik terhadap antigen asing, dimulai pada awal abad 19 dan difokuskan pada tipe antibodi yang diproduksi oleh manusia atau hewan uji, yang terpapar bakteri atau toksin mikrobia. Total populasi spesifisitas sel B yang individual dapat memproduksi antibodi, disebut penyajian sel B, adalah gambaran semua klon sel B yang mampu mensintesis dan mensekresi imunoglobulin dalam merespon stimulasi antigenik. Selama hidupnya, setiap sel B dan progeni klonalnya, melalui tahap maturasi dan diferensiasi dengan baik, dimana setiap sel B mempunyai pola khusus produksi imunoglobulin.

Keanekaragaman Penyajian Sel B

Penyajian primer sel B terdiri dari semua yang secara individual dapat memproduksi dalam merespon imunisasi pertama dengan antigen yang berbeda. Hal ini ditentukan oleh lebih dari 109 yang ada sebelum imunisasi dan mengekspresikan molekul imunoglobulin membran yang dibedakan spesifisitasnya untuk setiap antigen. Karena limfosit spesifik untuk antigen yang berbeda dikembangkan sebelum imunisasi, maka diikuti bahwa informasi yang diperlukan untuk

menurunkan sejumlah besar penyajian antibodi yang berbeda, terdapat dalam DNA setiap individual. Meskipun demikian, apabila setiap rantai ringan dan berat imunoglobulin diproduksi oleh individual gena, maka lebih dari separo genom diperlukan untuk mengkode protein fungsional, yang diperlukan untuk menurunkan spesifisitas antibodi. Hal ini jelas bukan keadaan yang sebenarnya, karena setiap rantai polipeptida berat dan ringan tidak dikode oleh rangkaian DNA diskret dalam germlinenya. Malah sebaliknya sel B dikembangkan dengan ditandai mekanisme genetik yang efektif untuk menurunkan penyajian pembeda yang tinggi dari pool gena imunoglobulin yang lebih dibatasi.

MATURASI SEL B

Semua sel B timbul dalam sumsum tulang belakang dari sel induk yang tidak memproduksi immunoglobulin, yang disebut sel pro-B. Sel pre-B : Sel paling awal yang mensintesis gena imunoglobulin dengan rantai berat μ yang susunannya terdiri dari daerah V (variable) dan C (constan). Sel pre-B hanya terdapat dalam jaringan hematopoitik, misal sumsum tulang dan hati janin dan tidak mengekspresikan IgM membran serta tidak merespon antigen.

Sel B imatur : Sel pre-B dilengkapi dengan rantai ringan Κ dan λ, lalu IgM hasil gabungan diekspresikan pada permukaan sel, sebagai reseptor antigen spesifik. Sel pre-B yang sudah dilengkapi ini tidak berproliferasi dan berdiferensiasi dalam merespon antigen, dan disebut sel B imatur. Sel B imatur yang sudah mempunyai spesifisitas, bermigrasi keluar sumsum tulang, menuju sirkulasi periferal dan jaringan limfoid. Sel B matur ini dapat berinteraksi dengan antigen self dalam sumsum tulang, yang juga menyebabkan inaktivasi. Interaksi antigen self dengan sel B imatur, penting dalam pengembangan toleran self untuk penurunan sel B : sel dengan reaktivitas yang potensial terhadap antigen self terlindung dari responding. Hal ini terdapat dalam dua cara. Apabila sel B imatur diekspos terhadap molekul self yang diekspresikan pada permukaan sel sumsum tulang, akan mati oleh apoptosis (deletion). Sebaliknya, apabila sel B imatur diekspos terhadap antigen larut dalam sumsum tulang, sel menjadi inaktif, tetapi tidak mati; dan ini disebut anergize.

Sel B matur : Membantu mengekspresikan rantai berat μ dan δ dalam penggabungannya dengan rantai ringan Κ dan λ yang orisinil, sehingga memproduksi IgM dan IgD membran.Karena mempunyai daerah V yang sama, maka mempunyai spesifisitas antigen yang sama dan dapat merespon antigen yang sama. Beberapa sel B merespon antigen tanpa mengekspresikan IgD. Jika tidak bertemu antigen, sel B matur akan mati (half life 3-4 hari). Sel B matur yang bertemu antigen, akan distimulasi oleh antigen (dan signal lainnya), 3an disebut sel B teraktivasi, kemudian berproliferasi dan berdiferensiasi, nemproduksi imunoglobulin yang meningkat secara proporsional dalam bentuk sekret, dan berturut-turut menurun dalam bentuk terikat membrane. Beberapa progeni sel B teraktivasi mengalami switching rantai berat selain μ

dan δ, misalnya γ, α atau ε. Limfosit B teraktivasi yang tidak mensekresi antibodi, tetap sebagai sel memori yang mengekspresikan imunoglobulin membran. Sel memori tetap hidup selama beberapa minggu sampai bulan tanpa stimulasi antigenik dan aktif resirkulasi diantara darah, getah bening dan organ limfoid Stimulasi sel B memori oleh antigen, menyebabkan respon imun sekunder. Afinitas sel B memori lebih tinggi daripada prekursor klonal yang tidak distimulasi. Diferensiasi sel B matur yang distimulasi oleh antigen, beberapa diantaranya secara morfologis sebagai sel plasma. Dalam darah atau jaringan individu normal, sel B mengekspresikan IgM+ atau IgM+ lgD+

Afinitas Maturasi

Meski setiap klon sel B mengekspresikan daerah V yang sama, juga spesifisitas yang sama, mungkin ada perbedaan keeil, khususnya afinitas. Pada sel B spesifik yang mengalami stimulasi, lebih besar afinitasnya dan jumlahnya lebih banyak pada respon sekunder daripada primer. Ini yang disebut afinitas maturasi dan merupakan sifat respon imun humoral terhadap antigen protein.

Eksklusi Alelik

Dua ciri lain produksi imunoglobulin oleh sel B tidak penting

• Pertama : eksklusi alelik

Setiap klon sel B dan progeninya adalah spesifik hanya untuk satu determinan antigenik saja. Maka dari itu penting, setiap sel B mengekspresikan hanya satu set rantai ringan dan rantai berat gena V selama hidupnya, meskipun heterozigot mewariskan dua set gena imunoglobulin, masing-masing satu dari orangtuanya.

• Kedua : eksklusi isotipe rantai ringan Setiap klon sel B memproduksi rantai ringan Κ atau λ (tetapi tidak keduanya). Meskipun rantai berat kelas berganti pada aktivitas selanjutnya, tetapi penggantian rantai ringan tidak dijumpai selama hidup setiap klon.

Pola ekspresi imunoglobulin, merupakan marker yang berguna untuk setiap tahap maturasi sel B. Ada dua alasan:

• Pertama : pada setiap tahap maturasi ada korelasi yang tinggi antara fungsi sel B dengan tipe imunoglobulin yang diproduksi.

• Kedua : imunoglobulin adalah khas untuk sel B dan merupakan protein utama yang terlibat dalam fungsi kognitif dan efektornya.

MATURASI SEL T DALAM TIMUS

Jumlah total spesifisitas sel T untuk antigen yang berbeda dalam suatu individu disebut penyajian sel T. Penyajian sel Th dan sel T sitolitik matur mempunyai dua sifat utama.

Pertama : Antigen dikenal oleh sel T, jika bergabung dengan MHC self.

Kedua : Persembahan sel T matur adalah toleran self, keadaan dimana sel dalam individu tidak mengenal molekul MHC self atau antigen yang bergabung dengan MHC self. Kegagalan mengelola toleran berakibat terjadinya respon imun terhadap antigen jaringan sendiri dan penyakit auto-imun. Maka dari itu pemahaman bagaimana perkembangan penyajian / persembahan sel T matur adalah penting untuk memahami spesifisitas sel T dan dapat membantu kita untuk menguraikan penyakit auto-imun.

Timus adalah tempat utama seleksi dan maturasi sel Th maupun sel Tc. Yang pertama diduga penyebab defisiensi imunologik dihubungkan dengan tidak adanya timus. Tikus dewasa yang timusnya diambil segera setelah kelahirannya, mempunyai sangat sedikit sel T dalam jaringan limfoid periferalnya dan tidak mampu menyusun respon imun terhadap berbagai macam protein antigen asing. Pada keadaan cacat bawaan tanpa timus, seperti pada sindrom George manusia atau dalam strain mouse "nude", yang dikarakterisasi oleh jumlah sel T matur yang sedikit dalam sirkulasi dan jaringan limfoid perifernya dan menderita defisiensi fungsional dalam imunitas yang tergantung sel T (imunitas seluler). Adanya kenyataan bahwa beberapa sel T fungsional dengan fenotipe matur terdapat dalam individual atimik, diduga bahwa ada tempat maturasi sel T ekstratimik, tetapi lokasi tersebut belum diketahui dan kontribusinya untuk perkembangan imunitas sel T agaknya minim.  Lagi pula, meskipun timus jelas merupakan tempat utama maturasi sel T, organ tersebut akan mengkerut bersamaan dengan umur dan sesungguhnya tidak dapat dideteksi pada manusia setelah dewasa. Meskipun demikian, paling tidak beberapa sel T matur melanjutkan selama kehidupan pada masa dewasa. Hal ini, diperkirakan bahwa sisa dari timus yang mengkerut masih mencukupi untuk pematurasian sel T atau ada jaringan lain yang membantu peran timus tersebut. Karena sel T memori mempunyai kehidupan yang panjang (lebih 20 tahun pada manusia), maka kebutuhan untuk menurunkan sel T yang baru, menurun seiring dengan umur.

Maturasi sel T terdiri dari 3 proses yang saling berdekatan

1. Migrasi dan proliferasi.

Populasi sel pre-T diproduksi dalam sumsum tulang, migrasi melewati timus, dimana beberapa sel distimulasi untuk berkembang dan beberapa mati. Progeni yang hidup, akhirnya kembali ke darah dan jaringan periferal sebagai sel T fungsional. Sel T imatur yang baru saja timbul dari prekursornya dalam sumsum tulang, berfungsi sesuai dengan keturunan sel T tetapi tidak mengekspresikan TCR atau molekul asesori dan tidak mempunyai kapasitas untuk mengenal

antigen atau tidak membentuk fungsi efektor. Prekursor ini meninggalkan sumsum tulang dan masuk ke timus. Mereka imigrasi dari kortek timik ke medula dan akhirnya dilepas sebagai sel T matur masuk ke dalam jaringan perifer. Selama migrasi intratimik ini, beberapa sel berproliferasi dengan cepat setelah memasuki kortek timik dan beberapa sel mati di dalam kortek. Sel mati tersebut menjamin bahwa hanya sel T matur yang terikat MHC dan yang selftoleran yang keluar dari timus.

2. Diferensiasi.

Fenotipe sel T dewasa berkembang dalam timus. Kompleks TCR dengan CD3 diekspresikan pada awal masa maturasi sel T intratimik, setelah pembentukan gena TCR fungsional oleh penyusunan ulang somatik dari segmen gena yang berbeda. Setelah kompleks TCR : CDS, permukaan sel T mengekspresikan bermacam-macam molekul asesori yang terjadi selama maturasi timik, beberapa darinya, termasuk CD4 dan CD8, menjalankan peran yang penting dalam pengenalan antigen dan aktivasi sel T. Fungsional maturasi, adalah kemampuan untuk membentuk fiingsi helper atau sitolitik, diperoleh secara stimulan dengan, dan sebagian besar tergantung pada, pengekspresian molekul permukaan sel T ini.

3. Seleksi.

Sel matur menyajikan antigen asing spesifik, sel yang dibatasi oleh MHCself diseleksi dalam timus. Secara individual mengandung gena TCR dalam genomnya. Gena TCR ini dapat mengkode reseptor yang dapat mengenal beberapa antigen yang berbeda yang bergabung dengan beberapa molekul MHC. Maka dari itu, setiap individu, ketika sel T timbul dari prekursor sumsum tulang, mereka mempunyai kekuatan untuk mengekspresikan reseptor yang dapat mengenal antigen apapun (asing atau self) yang bergabung dengan molekul MHC (asing atau self). Setelah reseptor yang berbeda diekspresikan pada permukaan klon yang berbeda dari sel T yang sudah berkembang, penyajian dimodifikasi oleh 2 proses seleksi (lihat Gambar 3), yaitu :

1) seleksi positif: proses dimana penyajian sel T menjadi dibatasi MHC self yang juga disebut edukasi timik.

2) seleksi negatif: proses eliminasi atau inaktivasi klon autoreaktif yang potensial, untuk memastikan, bahwa sel T matur adalah toleran self. Kedua proses seleksi terdapat pada level perkembangan seluruh populasi sel T, dan karena selektifitas tumbuh atau mati dari individual sel.