Patofisiologi Kanker Melalui Epigenetik
Klasik pandangan kanker adalah seperangkat penyakit yang didorong oleh kelainan genetik progresif yang mencakup mutasi pada gen supresor tumor dan onkogen dan kelainan kromosom. Peran kemudian perubahan epigenetik 'diidentifikasi.
perubahan epigenetik merujuk modifikasi fungsional relevan dengan genom yang tidak mengubah urutan nukleotida. Contoh modifikasi seperti perubahan metilasi DNA (hypermethylation dan hypomethylation), modifikasi histon dan perubahan dalam arsitektur kromosom (yang disebabkan oleh ekspresi yang tidak pantas protein seperti HMGA2 atau HMGA1). Setiap perubahan ini mengatur ekspresi gen tanpa mengubah urutan DNA yang mendasarinya. Perubahan ini mungkin tetap melalui pembelahan sel, lalu untuk beberapa generasi dan dapat dianggap epimutations (setara dengan mutasi).
perubahan epigenetik merujuk modifikasi fungsional relevan dengan genom yang tidak mengubah urutan nukleotida. Contoh modifikasi seperti perubahan metilasi DNA (hypermethylation dan hypomethylation), modifikasi histon dan perubahan dalam arsitektur kromosom (yang disebabkan oleh ekspresi yang tidak pantas protein seperti HMGA2 atau HMGA1). Setiap perubahan ini mengatur ekspresi gen tanpa mengubah urutan DNA yang mendasarinya. Perubahan ini mungkin tetap melalui pembelahan sel, lalu untuk beberapa generasi dan dapat dianggap epimutations (setara dengan mutasi).
perubahan epigenetik sering terjadi pada kanker. Sebagai contoh, satu studi yang terdaftar gen protein coding yang sering diubah dalam metilasi mereka dalam hubungan dengan kanker usus besar. Ini termasuk 147 hypermethylated dan 27 gen hypomethylated. Gen hypermethylated, 10 yang hypermethylated di 100% dari kanker usus besar dan banyak orang lain yang hypermethylated di lebih dari 50% dari kanker usus besar.
Sementara perubahan epigenetik ditemukan dalam kanker, yang perubahan epigenetik pada gen perbaikan DNA, menyebabkan berkurangnya ekspresi protein perbaikan DNA, mungkin penting. perubahan tersebut diduga terjadi pada awal perkembangan kanker dan menjadi kemungkinan penyebab karakteristik ketidakstabilan genetik kanker.
ekspresi mengurangi gen perbaikan DNA mengganggu perbaikan DNA. Hal ini ditunjukkan pada gambar di tingkat 4 dari atas. (Dalam gambar, kata-kata merah menunjukkan peran sentral kerusakan DNA dan cacat pada perbaikan DNA dalam perkembangan kanker.) Ketika perbaikan DNA kerusakan DNA kekurangan tetap dalam sel pada lebih tinggi dari tingkat biasa (tingkat 5) dan menyebabkan frekuensi meningkat dari mutasi dan / atau epimutation (level 6). tingkat mutasi meningkat secara substansial dalam sel yang rusak dalam perbaikan mismatch DNA atau dalam perbaikan rekombinasi homolog (HRR). penyusunan ulang kromosom dan aneuploidi juga meningkatkan sel-sel rusak HRR.
tingkat yang lebih tinggi dari kerusakan DNA menyebabkan peningkatan mutasi (sisi kanan gambar) dan peningkatan epimutation. Selama perbaikan DNA ganda istirahat untai, atau perbaikan kerusakan DNA lainnya, situs perbaikan tidak lengkap dibersihkan dapat menyebabkan pembungkaman gen epigenetik.
ekspresi kekurangan protein perbaikan DNA karena mutasi yang diwariskan dapat meningkatkan risiko kanker. Individu dengan gangguan diwariskan dalam gen perbaikan 34 DNA (lihat artikel DNA gangguan perbaikan-defisiensi) mengalami peningkatan risiko kanker, dengan beberapa cacat memastikan seumur hidup kesempatan 100% dari kanker (misalnya mutasi p53) mutasi perbaikan .Germ garis DNA dicatat di sisi kiri gambar ini. Namun, mutasi germline seperti (yang menyebabkan sindrom kanker yang sangat penetran) adalah penyebab dari hanya sekitar 1 persen dari kanker.
Pada kanker sporadis, kekurangan dalam perbaikan DNA kadang-kadang disebabkan oleh mutasi pada gen perbaikan DNA, tetapi lebih sering disebabkan oleh perubahan epigenetik yang mengurangi atau ekspresi diam gen perbaikan DNA. Hal ini ditunjukkan pada gambar di tingkat 3. Banyak penelitian karsinogenesis diinduksi logam berat menunjukkan bahwa logam berat seperti menyebabkan penurunan ekspresi enzim perbaikan DNA, beberapa melalui mekanisme epigenetik. perbaikan DNA penghambatan diusulkan untuk menjadi mekanisme utama dalam sifat karsinogen diinduksi logam berat. Selain itu, sering perubahan epigenetik dari DNA urutan kode untuk RNA kecil yang disebut microRNAs (atau miRNAs). MiRNAs tidak kode untuk protein, tetapi bisa "target" gen penyandi protein dan mengurangi ekspresi mereka.
Kanker biasanya muncul dari satu himpunan mutasi dan epimutations yang memberikan keuntungan selektif menyebabkan ekspansi klonal (lihat cacat Lapangan dalam perkembangan kanker). Mutasi, bagaimanapun, mungkin tidak sering pada kanker sebagai perubahan epigenetik. Kanker rata-rata payudara atau usus besar dapat memiliki sekitar 60 sampai 70 mutasi protein-mengubah, dimana sekitar tiga atau empat mungkin "driver" mutasi dan yang tersisa mungkin "penumpang" mutasi.
Sementara perubahan epigenetik ditemukan dalam kanker, yang perubahan epigenetik pada gen perbaikan DNA, menyebabkan berkurangnya ekspresi protein perbaikan DNA, mungkin penting. perubahan tersebut diduga terjadi pada awal perkembangan kanker dan menjadi kemungkinan penyebab karakteristik ketidakstabilan genetik kanker.
ekspresi mengurangi gen perbaikan DNA mengganggu perbaikan DNA. Hal ini ditunjukkan pada gambar di tingkat 4 dari atas. (Dalam gambar, kata-kata merah menunjukkan peran sentral kerusakan DNA dan cacat pada perbaikan DNA dalam perkembangan kanker.) Ketika perbaikan DNA kerusakan DNA kekurangan tetap dalam sel pada lebih tinggi dari tingkat biasa (tingkat 5) dan menyebabkan frekuensi meningkat dari mutasi dan / atau epimutation (level 6). tingkat mutasi meningkat secara substansial dalam sel yang rusak dalam perbaikan mismatch DNA atau dalam perbaikan rekombinasi homolog (HRR). penyusunan ulang kromosom dan aneuploidi juga meningkatkan sel-sel rusak HRR.
tingkat yang lebih tinggi dari kerusakan DNA menyebabkan peningkatan mutasi (sisi kanan gambar) dan peningkatan epimutation. Selama perbaikan DNA ganda istirahat untai, atau perbaikan kerusakan DNA lainnya, situs perbaikan tidak lengkap dibersihkan dapat menyebabkan pembungkaman gen epigenetik.
ekspresi kekurangan protein perbaikan DNA karena mutasi yang diwariskan dapat meningkatkan risiko kanker. Individu dengan gangguan diwariskan dalam gen perbaikan 34 DNA (lihat artikel DNA gangguan perbaikan-defisiensi) mengalami peningkatan risiko kanker, dengan beberapa cacat memastikan seumur hidup kesempatan 100% dari kanker (misalnya mutasi p53) mutasi perbaikan .Germ garis DNA dicatat di sisi kiri gambar ini. Namun, mutasi germline seperti (yang menyebabkan sindrom kanker yang sangat penetran) adalah penyebab dari hanya sekitar 1 persen dari kanker.
Pada kanker sporadis, kekurangan dalam perbaikan DNA kadang-kadang disebabkan oleh mutasi pada gen perbaikan DNA, tetapi lebih sering disebabkan oleh perubahan epigenetik yang mengurangi atau ekspresi diam gen perbaikan DNA. Hal ini ditunjukkan pada gambar di tingkat 3. Banyak penelitian karsinogenesis diinduksi logam berat menunjukkan bahwa logam berat seperti menyebabkan penurunan ekspresi enzim perbaikan DNA, beberapa melalui mekanisme epigenetik. perbaikan DNA penghambatan diusulkan untuk menjadi mekanisme utama dalam sifat karsinogen diinduksi logam berat. Selain itu, sering perubahan epigenetik dari DNA urutan kode untuk RNA kecil yang disebut microRNAs (atau miRNAs). MiRNAs tidak kode untuk protein, tetapi bisa "target" gen penyandi protein dan mengurangi ekspresi mereka.
Kanker biasanya muncul dari satu himpunan mutasi dan epimutations yang memberikan keuntungan selektif menyebabkan ekspansi klonal (lihat cacat Lapangan dalam perkembangan kanker). Mutasi, bagaimanapun, mungkin tidak sering pada kanker sebagai perubahan epigenetik. Kanker rata-rata payudara atau usus besar dapat memiliki sekitar 60 sampai 70 mutasi protein-mengubah, dimana sekitar tiga atau empat mungkin "driver" mutasi dan yang tersisa mungkin "penumpang" mutasi.
Patofisiologi Kanker Melalui Epigenetik
Reviewed by rian
on
15.56
Rating:
Tidak ada komentar: